산화 스트레스란 무엇인가

활성산소는 원래 우리 몸이 만든다

활성산소(ROS, reactive oxygen species)는 외부에서 침입하는 이물질이 아니라, 세포가 산소를 이용해 에너지를 만드는 정상적인 대사 과정에서 자연스럽게 발생하는 부산물이다. 특히 세포의 발전소인 미토콘드리아가 전자전달계를 돌릴 때, 일정량의 활성산소가 끊임없이 새어 나온다.¹ 여기에 더해, 세포에는 NADPH 산화효소(NOX)처럼 활성산소를 목적을 갖고 만들어내는 효소 계열도 있어, 자외선 같은 자극에 반응해 활성산소를 생성한다.² 즉 살아 있는 한 활성산소는 계속 만들어지며, 그 존재 자체는 비정상이 아니다.

활성산소라고 뭉뚱그리지만, 실제로는 성질이 제각각인 여러 분자를 아우르는 말이다. 대표적으로 초과산화물(superoxide, O₂·⁻), 과산화수소(H₂O₂), 하이드록실 라디칼(·OH), 단일항 산소(¹O₂)가 있는데, 과산화수소는 비교적 얌전해 신호 전달에 쓰이기 좋은 반면 하이드록실 라디칼과 단일항 산소는 반응성이 매우 높아 세포 구성 성분을 직접 공격할 수 있는 등, 종류마다 반응성과 수명이 크게 다르다.³ 같은 '활성산소'라도 어떤 종류가 어디서 얼마나 생기느냐가 결과를 가른다는 점이, 이 시리즈 전체를 관통하는 첫 번째 열쇠다.

왜 우리는 '나쁜 것'으로만 배웠을까

활성산소에 대한 부정적 인식에는 역사적 뿌리가 있다. 1956년 생화학자 데넘 하만(Denham Harman)은 '자유라디칼 노화 이론'을 제안하며, 정상적인 유산소 대사에서 생기는 활성산소가 세포에 산화적 손상을 축적시켜 노화와 퇴행성 질환을 이끈다고 보았고, 1972년에는 이 이론을 미토콘드리아 중심으로 정교화해 미토콘드리아를 활성산소의 주요 생성원인 동시에 그 손상의 표적으로 지목했다.⁴ 이 이론은 "활성산소 = 노화의 원인"이라는 강력한 통념을 대중에게 각인시켰다.

이 관점은 오랫동안 산화 연구의 뼈대였고 지금도 부분적으로 유효하다. 다만 이후 수십 년의 연구는 그림이 그렇게 단순하지 않다는 것을 보여주었다. 활성산소는 손상만 일으키는 것이 아니라, 세포가 정상적으로 기능하는 데 필요한 역할도 함께 맡고 있었기 때문이다.

손상 물질이자, 신호 물질이라는 이중성

오랫동안 활성산소는 세포를 망가뜨리는 요인으로만 여겨졌다. 그러나 낮은 생리적 농도에서 활성산소는 세포의 신호 전달에 참여해, 환경 변화와 스트레스에 대한 세포의 적응 반응을 돕는다는 사실이 밝혀졌다.⁵ 대표적으로 과산화수소는 나노몰 수준의 낮은 농도에서 특정 단백질을 표적으로 삼아 대사 조절과 스트레스 반응의 신호로 작용하는데, 이렇게 같은 물질이 농도와 맥락에 따라 '신호'가 되기도 '손상'이 되기도 한다.¹

그래서 오늘날 산화생물학은 활성산소를 '무조건 제거해야 할 독소'가 아니라, 양이 관건인 '양날의 분자'로 이해한다.⁵ 관건은 활성산소가 있느냐 없느냐가 아니라, 그 양이 세포가 감당하고 활용할 수 있는 범위 안에 머무느냐다.

세포는 활성산소를 '읽어낸다'

활성산소가 신호로 쓰인다는 말은, 세포에 그것을 읽는 감지 장치가 있다는 뜻이다. 그 핵심이 Keap1–Nrf2 시스템이다. 평상시에는 Keap1이라는 단백질이 전사인자 Nrf2를 붙잡아 분해시키지만, 세포 내 산화 상태가 높아지면 Keap1의 특정 부위가 이를 감지하고, 풀려난 Nrf2가 핵으로 이동해 항산화 유전자들의 발현을 켜며, 이렇게 유도된 여러 항산화·해독 효소를 통해 세포는 다가온 산화 부담에 스스로 대응한다.⁶

피부 세포도 예외가 아니다. 피부 세포는 Nrf2를 통해 항산화 단백질 유전자들의 발현을 조절하며, 이는 피부가 산화적 변형에 맞서 자신을 지키는 방어 기제 중 하나로 알려져 있다.⁷ 다시 말해 피부는 활성산소를 수동적으로 얻어맞기만 하는 것이 아니라, 적정 수준의 자극을 감지해 방어 태세를 끌어올리는 능동적 적응 시스템을 갖고 있다.

그래서 '산화 스트레스'란 무엇인가

이 이중성과 적응 기제를 이해하면, 산화 스트레스의 정의가 비로소 분명해진다. 산화생물학의 대표 연구자 지스(Sies)와 존스(Jones)는 산화 스트레스를 "산화물질과 항산화물질 사이의 균형이 산화 쪽으로 기울어, 산화환원 신호 전달이 교란되거나 분자 수준의 손상이 일어나는 상태"로 정의한다.⁸ 핵심은 '활성산소의 존재'가 아니라 '균형의 붕괴'라는 점이다. 활성산소가 있다는 사실 자체는 문제가 아니며, 그것을 상쇄하는 항산화 쪽이 밀릴 때 비로소 문제가 된다.

같은 맥락에서 학계는 생리적 범위의 가벼운 산화 상태를 '산화 유스트레스(oxidative eustress)', 그 범위를 넘어선 병적 산화 상태를 '산화 디스트레스(oxidative distress)'로 구분한다.⁸ 유스트레스는 앞서 본 신호 전달과 적응에 쓰이는 이로운 산화이고, 디스트레스는 우리가 흔히 걱정하는 손상으로 이어지는 과도한 산화다. 그러니 목표는 활성산소를 0으로 만드는 것이 아니라, 균형을 유스트레스 범위 안에 붙잡아 두는 것이다.

피부에서는 왜 특히 중요한가

피부는 몸의 가장 바깥에서 자외선과 대기오염 같은 환경 요인에 직접 노출되는 최전선이다. 이런 외부 자극은 세포 대사가 만드는 기본량에 더해 추가적인 활성산소를 발생시켜 균형을 산화 쪽으로 밀어붙일 수 있으며, 그래서 피부는 다른 장기보다 산화-항산화 균형이 외부 요인에 의해 흔들리기 쉬운 조직이다.⁹

이때 균형을 지키는 쪽이 항산화 방어망이다. 세포는 초과산화물 불균화효소(SOD), 카탈라아제, 글루타치온 퍼옥시다아제 같은 효소성 항산화 시스템과 여러 비효소성 항산화 물질을 함께 가동해, 활성산소의 생성과 제거 사이의 균형을 유지한다.¹⁰ 이 방어망이 버텨주느냐 무너지느냐가, 활성산소가 이로운 신호로 남을지 손상으로 번질지를 가른다. 실제로 자외선 노출은 피부 세포에서 활성산소의 빠른 생성과 축적을 유발하며, 이는 균형이 디스트레스 쪽으로 무너지는 대표적 출발점으로 보고된다.¹¹